大一统的中国刚刚缔造的时候，蒙恬没有机会去享受一个开国功臣应得的荣华，而是肩负着更艰巨的使命——北定匈奴。公元前221年，蒙恬率大军攻破齐都，实现了秦始皇梦寐以求的全国统一。正当咸阳城里欢庆胜利的时候，秦国北部边境传来匈奴频繁骚扰并大举南侵的消息。匈奴军队杀人放火，抢劫牲畜财物，边疆人民苦不堪言。这时，秦国刚刚统一，人心思定，军民厌战。蒙恬不顾连年征战的辛劳，接受命令“北逐戎狄”，收复河套一带。

面对匈奴的挑衅，秦始皇选择了蒙恬领兵出征。这里的原因大概有二：其一，青年时代的蒙恬长年在北方边境守卫，对匈奴的战法极其熟悉，这是那些长年征战中原的老将们所不能比的。其二，蒙恬是秦军里最富有进攻精神和野战能力的将领，秦朝其他将领打的多是中原地区的攻坚战，对于塞北草原上与匈奴的野战并无多少经验。

公元前215年，蒙恬率领30万能征善战的大军，日夜兼程赶赴边关。扎下大营后，他一边派人侦察敌情，一边亲自翻山越岭察看地形。第一次交战，就杀得匈奴人仰马翻，溃散草原。公元前214年的春天，又爆发了最具决定性的战争。蒙恬跟匈奴人在黄河以北，进行了几场战争，匈奴主力受重创。最后匈奴人被彻底打败，向无限的北边逃窜。史书上记载：匈奴人向北（逃窜）七百多余里。

蒙恬并没有辜负众望，一战定河套，打得匈奴魂飞魄散。贾谊也曾形容说“胡人不敢南下而牧马”，这正是对河套战役功业的称赞。后来中原再次大乱时，匈奴却不敢深入汉境，这不能不说与此战有很大关系。

始皇二十六年（公元前221年），蒙恬被封为将军，攻齐，因破齐有功被拜为内史（秦朝京城的最高行政长官），其弟蒙毅也位至上卿。蒙氏兄弟深得秦始皇的尊宠，蒙恬担任外事，蒙毅常为内谋，当时号称“忠信”。其他诸将都不敢与他们争宠。

秦统一六国后，蒙恬奉命率三十万大军北击匈奴。收复河南地（今内蒙古河套南伊克昭盟一带），自榆中（今内蒙古伊金霍洛旗以北）至阴山，设三十四县。又渡过黄河，占据阳山，迁徙人民充实边县。其后修筑西起陇西的临洮（今甘肃岷县），东至辽东（今辽宁境内）的万里长城，把原燕、赵、秦长城连为一体。长城利用地形，籍着天险，设制要塞，有力的遏制了匈奴的南进。后受遣为秦始皇巡游天下开直道，从九原郡（今内蒙包头市西南）直达甘泉宫，截断山脉，填塞深谷，全长一千八百里，可惜没有修竣完工。蒙恬征战北疆十多年，威振匈奴。